血液制品包括人血白蛋白、免疫球蛋白、特異性免疫球蛋白、人凝血因子Ⅷ等多類(lèi)人血漿蛋白制劑，通常以 小容量注射劑瓶或大容量注射劑瓶 作為最終包裝形式。

對(duì)于此類(lèi)高價(jià)值、高風(fēng)險(xiǎn)的無(wú)菌制品來(lái)說(shuō)，包裝密封完整性（CCI）直接關(guān)系到產(chǎn)品安全性和穩(wěn)定性，任何微小泄漏都可能導(dǎo)致微生物侵入、蛋白降解甚至藥效喪失。

因此，三泉中石認(rèn)為，如何選擇合適的密封性檢測(cè)方法、建立可驗(yàn)證的檢漏方案，是血液制品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量控制中的關(guān)鍵問(wèn)題。

一、法規(guī)趨勢(shì)：國(guó)內(nèi)外對(duì)密封性檢測(cè)要求不斷提升

2013 年，美國(guó)藥典 USP1207 以法規(guī)形式明確提出容器密封完整性（CCI）測(cè)試要求，并對(duì)各種檢漏方法及其方法學(xué)驗(yàn)證進(jìn)行了系統(tǒng)性說(shuō)明，為行業(yè)建立確定性方法奠定了基礎(chǔ)。

國(guó)內(nèi)起步雖晚，但發(fā)展迅速：

• 2020 年 CDE 發(fā)布《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》，將包裝密封性納入一致性評(píng)價(jià)內(nèi)容；

• 2022 年國(guó)家藥典委發(fā)布《藥品包裝系統(tǒng)密封性研究指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》，明確未來(lái)將密封性研究納入藥典體系；

• 2025 版藥典 發(fā)布《無(wú)菌藥品包裝系統(tǒng)密封性指導(dǎo)原則》，文件中包含真空衰減法。壓力衰減法、高壓放電法等不同方法的選擇等，目前正逐步推動(dòng)將 CCI 測(cè)試方法系統(tǒng)化，引導(dǎo)企業(yè)采用確定性檢測(cè)方法。

由此可見(jiàn)，血液制品作為關(guān)鍵無(wú)菌注射劑，其包裝密封性檢測(cè)已成為法規(guī)層面的必檢項(xiàng)目。

二、血液制品常用的密封性測(cè)試方法及適用性分析

根據(jù)血液制品的特性，三泉中石結(jié)合國(guó)內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)要求，總結(jié)出制藥企業(yè)常用的三類(lèi)密封性檢測(cè)技術(shù)。

1. 真空衰減法

靈敏度：1.0 μm ～ 5.0 μm
特點(diǎn)：確定性方法，非破壞性

適用范圍

• 液體、固體、多種透明或不透明包裝

• 玻璃注射劑瓶（西林瓶）、安瓿瓶、預(yù)充針、袋裝液體等

以上可采用三泉中石的LEAK-S 真空衰減法密封儀

優(yōu)勢(shì)

• 應(yīng)用廣泛

• 測(cè)試準(zhǔn)確、重復(fù)性好

• 滿足 USP1207 及藥典要求

• 非破壞性

局限性

• 不適用于混懸液、乳狀液、高粘度制品，例如蛋白質(zhì)、糖漿類(lèi)等。
  如免疫球蛋白、蛋白制劑等內(nèi)容物會(huì)堵塞泄漏通道

• 無(wú)法定位泄漏點(diǎn)及單個(gè)還是多個(gè)泄漏孔。

高壓放電法

靈敏度：1.0 μm ～ 5.0 μm
特點(diǎn)：確定性方法，可快速定位泄漏

適用范圍

• 混懸液、乳狀液、蛋白質(zhì)類(lèi)、高黏度等各類(lèi)制品

• 適用于玻璃/塑料容器，只要內(nèi)容物導(dǎo)電

優(yōu)勢(shì)

• 可準(zhǔn)確找到泄漏位置

• 檢測(cè)速度快，可進(jìn)行離線檢測(cè)

• 重復(fù)性好，適合血液制品特點(diǎn)

• 非破壞性

以上可采用三泉中石的LEAK-HV 高壓放電法密封儀

局限性

• 內(nèi)容物必須是導(dǎo)電液體

• 不適用于粉針等固體制劑

• 為定性檢測(cè)，不能量化泄漏孔徑

3. 示蹤液法（色水法）

靈敏度：5.0 μm ～ 10.0 μm
特點(diǎn)：概率性方法，破壞性

適用范圍

• 多用于安瓿瓶、針劑等傳統(tǒng)檢漏

• 適用于小批量快速排查

優(yōu)勢(shì)

• 方法簡(jiǎn)單易行

• 儀器成本低

以上可采用三泉中石的負(fù)壓密封性測(cè)試儀MFY-05S

局限性（明顯）

• 靈敏度低

• 受人為因素影響大

• 屬破壞性檢測(cè)

• 正逐步從行業(yè)中淘汰

三、方法選擇原則：血液制品企業(yè)如何決定用哪種方法？

在選擇密封性測(cè)試儀器和方法時(shí)，應(yīng)從以下因素綜合評(píng)估：

1. 內(nèi)容物特性

• 蛋白類(lèi)、免疫球蛋白、高黏度血液制品 → 推薦：高壓放電法

• 常規(guī)液體注射劑 → 可選：真空衰減法

• 不透明或顏色深的制品 → 不影響真空衰減 /高壓放電法

2. 檢測(cè)目的

• 放行檢驗(yàn)（常規(guī)批次）→ 需要非破壞性方法
  → 真空衰減 / 高壓放電法

• 研發(fā)驗(yàn)證、破壞性排查 → 可使用示蹤液法

3. 靈敏度要求

若需檢測(cè)微小泄漏，確定性方法（真空衰減、高壓放電法）明顯優(yōu)于示蹤液法（色水法）。

四、方法學(xué)驗(yàn)證要求（血液制品專(zhuān)用）

血液制品包裝密封性方法驗(yàn)證通常包括：

• 準(zhǔn)確度（Accuracy）

• 檢測(cè)限（LOD）

• 重復(fù)性與再現(xiàn)性（Precision）

• 線性（Leak Size–Response Relationship）

• 耐用性（Robustness）

• 系統(tǒng)適用性（System Suitability Test）

這部分在 USP1207 及 CDE 技術(shù)要求中均有明確說(shuō)明。企業(yè)需基于血液制品特性建立與制品相匹配的驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)。

五、技術(shù)布局與優(yōu)勢(shì)

三泉中石長(zhǎng)期深耕容器密封完整性檢測(cè)（CCIT）技術(shù)，形成多種方法并行的產(chǎn)品體系：

• 真空衰減法密封性測(cè)試儀（LEAK-S）

• 壓力衰減法密封性測(cè)試儀（LEAK）

• 高壓放電法密封性測(cè)試儀（Leak-HV）

• 示蹤液法（色水法），也就是負(fù)壓密封性測(cè)試儀（MFY-05S）

目前，以上密封檢漏儀已廣泛服務(wù)于多家血液制品企業(yè)，為企業(yè)提供可靠的容器包裝密封完整性檢測(cè)CCIT質(zhì)控解決方案。

結(jié)語(yǔ)：為血液制品提供科學(xué)、可靠的密封性檢測(cè)方案

血液制品對(duì)安全性和穩(wěn)定性要求，其包裝密封性檢測(cè)不只是法規(guī)要求，更是產(chǎn)品質(zhì)量保障的核心環(huán)節(jié)。

在確定檢測(cè)方法時(shí)，企業(yè)應(yīng)綜合考慮內(nèi)容物特性、檢測(cè)目標(biāo)與靈敏度要求：

• 高壓放電法：適用于多數(shù)血液制品的核心選擇

• 真空衰減法：常規(guī)液體制品的優(yōu)選方法

• 示蹤液法：用于批量排查的輔助方法

作為專(zhuān)業(yè)從事包裝檢測(cè)儀器的行業(yè)制造商-濟(jì)南三泉中石實(shí)驗(yàn)儀器有限公司，緊跟國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的要求，也參與部分國(guó)家藥包材標(biāo)準(zhǔn)的制定工作。利用自身在包裝檢測(cè)領(lǐng)域多年的技術(shù)積累和行業(yè)應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，為標(biāo)準(zhǔn)的制定工作提供數(shù)據(jù)和理論的支持，為國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)體系的建立添磚加瓦。