9628無菌藥品包裝系統密封性指導原則：檢測方法與解決方案解析

無菌藥品的包裝系統不僅承擔容納藥品的作用，還需要在生產、滅菌、運輸及儲存過程中持續阻止微生物、氣體及其他可能影響藥品質量的物質進入。因此，包裝系統是否具有穩定的密封完整性，是無菌制劑包裝研究中的重要內容。

《9628 無菌藥品包裝系統密封性指導原則》標準草案圍繞包裝系統的泄漏風險、密封性試驗方法選擇、方法驗證、系統適用性以及結果評價等內容建立了較為完整的技術框架，為無菌藥品包裝系統密封性研究提供了參考。

一、包裝密封性檢測不只是“看有沒有漏"

包裝系統密封性，也稱容器密閉系統密封性（CCI），核心是評價包裝系統防止內容物損失，并阻止微生物、氣體或其他外界物質進入的能力。

因此，密封性研究并不能簡單理解為傳統的“抽真空看氣泡"。

9628所建立的研究思路更加關注整個產品生命周期，包括包裝設計、密封工藝、運輸儲存以及穩定性考察等環節。同時提出最大允許泄漏限度（MALL）、固有包裝完整性等概念，并根據試驗原理將密封性檢測方法劃分為確定性方法和概率性方法。

需要特別注意的是，包裝密封質量檢測并不能替代包裝系統密封性試驗。例如軋蓋、熱封等工藝參數能夠反映包裝封口質量和生產過程一致性，但包裝外觀或封口質量合格，并不代表包裝不存在微小泄漏。

二、9628涉及哪些主要密封性檢測方法？

指導原則草案根據不同包裝結構、內容物狀態和檢測目的，給出了多種密封完整性試驗方法，包括：

• 真空衰減試驗法；

• 高壓放電試驗法；

• 激光頂空分析試驗法；

• 壓力衰減試驗法；

• 示蹤氣體試驗法；

• 質量提取試驗法；

• 微生物挑戰試驗法；

• 示蹤液試驗法；

• 液下氣泡試驗法等。

不同方法并不存在簡單的“誰更好"，關鍵在于是否適合具體的包裝系統。

例如，真空衰減法適用于多種具有頂空或液體內容物的包裝，但測試時需要考慮內容物是否可能堵塞泄漏通道；柔性輸液袋等包裝在壓差作用下容易發生變形，需要通過專用測試腔或限位結構控制樣品形變。

高壓放電法則更適合內容物具有一定導電性的液體制劑。微生物挑戰法、示蹤液法等屬于傳統概率性檢測思路，在特定研究和驗證場景下仍具有應用價值。

三、9628密封完整性檢測如何配置儀器？

針對無菌藥品不同包裝系統和檢測方法，三泉中石可根據檢測原理配置相應的密封完整性測試設備。

1. LEAK-S微泄漏密封性測試儀——真空衰減法

LEAK-S采用真空衰減檢測原理。測試時將西林瓶、安瓿瓶、輸液瓶、預充針、滴眼劑瓶等樣品放入專用測試腔，通過建立真空環境，使包裝內部與測試腔之間形成壓力差，再監測測試過程中壓力變化判斷包裝是否存在泄漏。

真空衰減法屬于確定性密封完整性檢測方法，具有無損、自動化程度高、結果客觀等特點，可用于無菌藥品包裝微泄漏檢測以及方法開發和驗證。

2. Leak-DS雙壓法微泄漏密封性測試儀——真空衰減/壓力衰減

對于需要同時開展真空衰減和壓力衰減研究的包裝系統，可采用Leak-DS微泄漏密封性測試儀。

設備集成真空衰減法和壓力衰減法測試原理，可用于安瓿瓶、西林瓶、玻璃輸液瓶、塑料輸液瓶及輸液袋、卡式瓶、預充針、滴眼劑瓶、BFS等包裝系統的密封完整性研究，可根據包裝結構和產品特點建立相應檢測方法。

3. MFY-HS智能密封儀——微生物挑戰法與示蹤液法

微生物挑戰法能夠從微生物侵入角度評價包裝系統的密封完整性，是無菌藥品包裝密封性研究中的重要方法之一。

MFY-HS智能密封儀，也是微生物侵入法密封性測試儀采用正壓、負壓一體化設計，可為微生物侵入試驗和色水示蹤液試驗建立相應的壓力條件，適用于注射劑瓶、藥品包裝袋、塑料瓶、軟管等包裝系統。設備可進行抽真空、加壓及恒壓控制，為不同包裝形式的試驗條件建立提供支持。

對于常規色水法及液下氣泡法檢測，也可根據試驗需求采用MFY-05S負壓密封性測試儀。

4. Leak-HV高壓放電法密封性測試儀

高壓放電法利用包裝材料與液體內容物之間導電性能的差異進行泄漏檢測。

Leak-HV高壓放電法密封性測試儀可用于安瓿瓶、西林瓶、大輸液、預充針、BFS等藥品包裝系統。當包裝存在針孔、裂紋或其他微小缺陷時，檢測區域的電氣特性發生變化，從而識別可能存在的泄漏位置。

該方法檢測速度快、無需對包裝進行開封處理，但應用時需要結合內容物導電性能、包裝材料及藥品自身特性進行方法適用性評價。

四、密封性方法選擇應從包裝和藥品本身出發

實際開展CCIT研究時，不宜先確定儀器，再尋找包裝樣品與方法之間的適用關系。

更加合理的思路是先分析：

包裝形式 → 包裝材料 → 內容物狀態 → 潛在泄漏位置 → 最大允許泄漏限度 → 方法靈敏度 → 陽性樣品 → 方法驗證。

例如，同樣是無菌注射劑，凍干西林瓶、液體安瓿瓶、預充針和輸液軟袋在包裝結構、頂空條件以及內容物狀態方面存在明顯差異，因此適合采用的密封完整性試驗方法也可能不同。

指導原則同時強調方法驗證、系統適用性以及陽性對照樣品等環節，這意味著密封完整性研究的重點并不僅僅是獲得一次“合格/不合格"結果，而是建立能夠穩定識別規定泄漏水平的檢測方法。

五、無菌藥品包裝密封性需要建立組合檢測思路

隨著藥品包裝密封完整性研究不斷深入，單純依靠傳統色水法或氣泡法已經難以覆蓋所有無菌藥品包裝形式。真空衰減、壓力衰減、高壓放電等確定性方法，與微生物挑戰、示蹤液等方法可以根據具體產品進行組合，從而建立更加完整的包裝系統密封性評價方案。

三泉中石實驗儀器有限公司長期開展藥品包裝密封完整性檢測技術研究，并參與了《無菌藥品包裝系統密封性指導原則》草案中真空衰減法和壓力衰減法相關技術內容的研究工作。圍繞西林瓶、安瓿瓶、預充針、輸液瓶/袋、BFS及滴眼劑包裝等不同包裝系統，可通過LEAK-S、Leak-DS、MFY-HS、Leak-HV等設備配置相應的密封完整性檢測方案，為方法建立、參數優化及驗證研究提供技術支持。